更新要点速览｜2018克罗恩病诊疗共识

导读

炎症性肠病，这种曾经在欧美国家的高发病目前在亚洲国家生根发芽，一跃成为近年来消化科的热点话题。时隔6年，2018年中国炎症性肠病诊疗共识（北京）重磅来袭，关于克罗恩病（CD）部分，究竟有哪些新的热点问题需要认识，有哪些诊疗理念需要更新，下面为您一一解读。

一、CD诊断篇更新要点一览

1.增加“实验室检查”部分

评估患者的炎症程度和营养状况等。初步的实验室检查应包括血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等，有条件者可做粪便钙卫蛋白检测。抗酿酒酵母菌抗体（antisacchromyces cerevisia antibody，ASCA）或抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）不作为CD的常规检查项目。

2018共识 “诊断标准”部分增加实验室检查的详细描述。特别值得关注的是，ASCA或ANCA检测不再作为CD的常规检查，因其敏感性和特异性在中国疾病人群中均显著低于欧美人群。

2.内镜诊断标准部分更加细化

早期CD内镜下表现为阿弗他溃疡，随着疾病进展，溃疡可逐渐增大加深，彼此融合形成纵行溃疡。CD病变内镜下多为非连续性改变，病变间黏膜可完全正常。其他常见内镜下表现为卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生等。少见直肠受累和（或）瘘管开口，环周及连续的病变。

2018年共识更加动态地描述了CD的进展过程，也提出了相对特异性的内镜下特征（如阿弗他溃疡、纵行溃疡、非连续改变和卵石征等）。

3.、增加上消化道检查适应证

胃镜检查：少部分CD病变可累及食管、胃和十二指肠，但一般很少单独累及。原则上胃镜检查应列为CD的常规检查项目，尤其是有上消化道症状、儿童和IBD 类型待定（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU）患者。

胃镜检查依然列为CD的常规检查，有助于疾病累及范围的全面评估和诊断不明确时帮助诊断和鉴别诊断。

4.增加B超在CD诊断中的作用描述

经腹肠道超声检查：可显示肠壁病变的部位和范围、肠腔狭窄、肠瘘及脓肿等。CD主要超声表现为肠壁增厚（≥4 mm）；回声减低，正常肠壁层次结构模糊或消失；受累肠管僵硬，结肠袋消失；透壁炎症时可见周围脂肪层回声增强，即脂肪爬行征；肠壁血流信号较正常增多；内瘘、窦道、脓肿和肠腔狭窄；其他常见表现有炎性息肉、肠系膜淋巴结肿大等。

CD超声最常见的表现为肠壁增厚，≥4 mm通常认为异常，黏膜下层增厚最为明显，可以是同心或者偏心，肠壁分层通常比较清晰，而在一些炎症加重和（或）纤维化时，肠壁分层结构消失。肠壁增厚而临床显示疾病为非活动期，提示黏膜纤维化可能。

但总体而言，腹部超声检查可以用于CD诊断的初筛，一般可在回盲部、乙状结肠、升结肠、降结肠获得良好的图像，近端回肠和空肠很难检查，超声造影和彩色多普勒超声可增加其准确性。

同时，多普勒超声测量肠系膜上动脉及病变肠壁血流可以作为评估克罗恩病活动性的工具。肠壁内血流分级Limberg Ⅳ期强烈提示病变处于活动期，Limberg Ⅰ期强烈提示病变处于静止期。

由此可见，2018共识肯定了超声在诊断及评估CD病情的价值，同时提示超声检查评估在未来具有良好的前景。

5.明确病理诊断所需的特征性表现数量，调整病理诊断的镜下表现

外科手术切除标本诊断CD的光学显微镜下特点为，① 透壁性（transmural）炎；② 聚集性炎症分布，透壁性淋巴细胞增生；③ 黏膜下层增厚（由于纤维化一纤维肌组织破坏和炎症、水肿造成）；④ 裂沟（裂隙状溃疡，fissures）；⑤ 非干酪样肉芽肿（包括淋巴结）；⑥ 肠道神经系统的异常（黏膜下神经纤维增生和神经节炎，肌间神经纤维增生）；⑦ 相对比较正常的上皮一黏液分泌保存（杯状细胞通常正常）。

内镜下黏膜活检的诊断：局灶性的慢性炎症、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿是公认最重要的在结肠内镜活检标本上诊断CD的光学显微镜下特点。

2018共识CD诊断部分调整最大当属病理部分，将手术标本的光学显微镜下特点和内镜下黏膜活组织检查的特点相融合。同时，提出了CD的病理学诊断标准：通常需要观察到3种以上特征性表现（无肉芽肿时）或观察到非干酪样肉芽肿和另一种特征性光学显微镜下表现，同时需要排除肠结核等。

6.原诊断步骤2常规实验室检查中需要细化机会性感染的相关检查，生物制剂前的乙肝和结核筛查。

除了诊断中所提及的初步检查项目外，部分腹泻患者推荐C. diff检测。对于拟行激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗的患者，需要常规筛查病毒性乙型肝炎和结核分枝杆菌感染等指标。

7.旧版共识“内镜下复发”改为“形态学复发（Morphological recurrence）”

原“内镜下复发”重新定义为形态学复发（morphologic recurrence），因为除了内镜发现的复发外，通过影像学技术或外科手段发现肠道的新病损无法归类，因此广义称之为形态学复发。

8.修正克罗恩病疾病活动指数（Crohn’s disease activity index，CDAI）计算法勘误

2018共识发现，原来旧版指南中的CDAI评分存在一定的漏洞，该判断标准中缺少对轻度活动期的定义。因此，比较了Harvey-Bradshow评分和经典的CDAI评分的相关性，得出≤4分为缓解期，5～7分为轻度活动期，8-16分为中度活动期，>16分为重度活动期。

二、CD治疗篇更新要点一览

1.去掉“肠外或肠内营养”，修改为“营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养”

CD患者营养不良常见，注意监测患者的体质量和BMI，铁、钙和维生素（特别是维生素D、维生素B12）等物质的缺乏，并做相应处理。对重症患者可予营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养。

2.在药物治疗方案选择中：去掉末端回肠型，修改为回肠型；加上“并需及时评估疗效”

3.基于“达标治疗”的随访计划

为了达到“达标治疗”的目标，需要积极内镜下疾病活动度及时评估（半年左右）和及时调整治疗方案能够增加黏膜愈合的概率。结肠型CD 的评估通过肠镜检查易于实现，然而小肠型CD，建议行磁共振小肠造影（MRE）和超声检查用于监测CD的活动度。需要说明的是，反复小肠CT成像需考虑辐射安全性，因此需要强调磁共振小肠造影和超声检查用于监测CD的活动度。

4.沙利度胺列为单独条目：已有临床研究证实对儿童及成人难治性CD有效，可用于无条件使用抗TNF-α单抗者，加入“沙利度胺剂量和疗程”

沙利度胺：已有临床研究证实，沙利度胺对儿童及成人难治性CD有效。可用于无条件使用抗TNF-α单克隆抗体者。其起始剂量建议为75 mg/d或以上，值得注意的是该药的治疗疗效及不良反应与剂量相关。

沙利度胺被誉为“穷人的英夫利昔”，其通过抗炎、调节免疫等作用抑制促炎细胞因子(如TNF-α等)的生成而发挥作用。研究已证实，其对儿童及成人难治性CD有效。值得注意的是沙利度胺的临床应用需当心周围神经病变、嗜睡和皮疹等不良作用，并且生育年龄的患者应慎重选择。

5.食管和胃十二指肠病变的治疗增加：轻症胃十二指肠CD可仅予PPI治疗

6.关于“特殊部位CD的治疗”，加入“早期应用抗TNF-α单抗……”

特殊部位指的是：①存在广泛性小肠病变（累计长度＞100 cm）的活动性CD；②累及食管、胃、十二指肠CD。上述中重度患者宜早期应用免疫抑制剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤），对病情严重者早期考虑予IFX。

7.增加药物浓度（6-TGN）测定指导硫唑嘌呤调整剂量

硫唑嘌呤存在量效关系，剂量不足会影响疗效，增加剂量会增加药物不良反应风险，有条件的单位建议行6-巯基嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotides，6-TGN）药物浓度测定指导调整剂量。

8.增加：研究显示，NUDT15基因多态性检测对预测包括我国在内的亚洲人群骨髓抑制的敏感性与特异性高，有条件的单位使用AZA前可行检测

欧美共识意见推荐在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）基因型。而韩国一项研究发现NUDT15 R139C与服用硫唑嘌呤所致的白细胞减少的相关性，并发现韩国人群中的NUDT15 R139C 突变频率高于TMPT。NUDT15等位基因变异（纯合子>杂合子）引起白细胞下降的药物剂量小，出现白细胞下降早。随后，中国、日本也有类似报道。由此可见NUDT15基因多态性检测较TPMT而言对预测包括我国在内的亚洲人群骨髓抑制的临床意义重大。

9.修改“英夫利昔单抗失效，应查找原因，行药物谷浓度及抗药抗体浓度检测”

有25% -40% 的CD患者在IFX维持治疗中出现了药物失应答（loss of response，LOR），每年因LOR而终止用药的患者接近10%。LOR可能与IFX 药物浓度不足和抗药抗体的出现有关。应积极查找原因，行药物谷浓度和抗药抗体浓度检测。如为浓度不足可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生而未合用免疫抑制剂者，可加用免疫抑制剂，也可换用其他治疗方案。

10.何时停用IFX仍存争议

目前，尚无足够资料提出何时可以停用IFX。对于IFX维持治疗达1年，维持无激素缓解伴黏膜愈合和CRP正常者，可考虑停用IFX，继以免疫抑制剂维持治疗口服。对停用IFX后复发者，再次使用IFX可能仍然有效。

结语

2018年北京共识是我国第6次修订了中国IBD诊断和治疗的共识意见，通过这一次次更新，我国的指南也逐渐变得完备，对诊断治疗具有重要的指导意义。然而，依然有很多问题值得我们在临床中思考，在实践中取得答案。IBD探索之路，需要每个IBD医生共同努力。

参考文献：

[1] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)[J]. 中华消化杂志, 2018, 38(5):292-311.

[2] 冉志华, 童锦禄. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)克罗恩病部分解读[J]. 中华消化杂志, 2018, 38(5):315-317.

[3] Dong J, Wang H, Zhao J, et al. Ultrasound as a diagnostic tool in detecting active Crohn’s disease: a meta-analysis of prospective studies[J]. European Radiology, 2013, 24(1):26-33.

[4] Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al. NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity[J]. Nature Genetics, 2016, 48(4):367-373.

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